Il museo, inaugurato l'11 settembre 1921 in occasione della celebrazione del VI centenario della morte di Dante Alighieri, avvenuta a Ravenna nella notte tra il 13 e il 14 settembre 1321, fu ideato dall'architetto Ambrogio Annoni, allora Sovrintendente di Ravenna e da Corrado Ricci, illustre ravennate di eccezionale spessore culturale, il quale aveva dedicato anni di attenti studi alle opere e alle vicende biografiche di Dante.

All'interno del museo sono esposte gran parte delle donazioni recate al sepolcro durante le cerimonie dei centenari danteschi, alcuni ritratti scultorei di Dante, gli elementi architettonici rimossi dalla Tomba del Morigia in occasione degli ultimi interventi di restauro, plastici ricostruttivi della zona dantesca, riproduzioni di antiche illustrazioni e progetti rimasti sulla carta (dalle proposte monumentali di Gustavo Giovannoni ai numerosi bozzetti dei pittori partecipanti al concorso indetto nel 1921 per la decorazione a fresco dell'interno della Basilica di San Francesco, la chiesa in cui furono celebrati i funerali del poeta) che documentano la storia del sepolcro dantesco e dell'area che lo circonda.

Come sede del museo vennero scelte, non a caso, alcune celle del complesso conventuale situato a ridosso della Tomba del poeta, appartenuto dal 1261 al 1810 ai Frati Francescani che, proprio all'interno dei chiostri, custodirono gelosamente per tre secoli le ossa di Dante. La gestione del Museo fu affidata all'istituzione dantesca ravennate per eccellenza, tutt'oggi attiva e nota all'interno del panorama culturale internazionale, l'Opera di Dante.

Benché la sua attività sia documentata fin dal 1919, quando nacque l'iniziativa delle Letture Classensi, è a partire dal 1921, in occasione delle celebrazioni del VI centenario della morte del poeta che l'Opera di Dante ricevette un particolare impulso grazie alle numerose attività promosse dal già citato Corrado Ricci, da Luigi Rava, Senatore del Regno, docente universitario presso l'Università di Bologna e cultore di studi letterari e storici e da monsignor Giovanni Mesini, appassionato studioso di Ravenna e di Dante.